2018年9月3日，EMA批准赛诺菲纳米抗体药物Cablivi（Caplacizumab）用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜（aTTP）。Cablivi成为首个特异性的aTTP治疗药物，也是首个上市的纳米抗体药物。2019年2月6日，卡普赛珠单抗（Caplacizumab-yhdp）获FDA批准上市，联合血浆置换和免疫疗法治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。据分析师预测，该药物销售峰值或将达到4亿美元。
获得性血栓性血小板减少性紫癜及其发病机制
获得性或免疫介导的血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种罕见的以血小板减少和溶血性贫血为特征的血栓性微血管病（TMA）。TTP的发病率约百万分之三至百万分之十一。获得性TTP的发病机制为：患者自身抗体抑制冯·维勒布兰德因子（vWF）裂解蛋白酶ADAMTS13的活性，致使vWF与血小板黏附，形成微血管血栓。伴随而来的组织缺血和多器官功能障碍可能导致血栓栓塞事件的发生，严重者可致死。约六分之一的TTP患者患有难治的获得性TTP，其特点是血小板计数完全不增加或增长非常缓慢，与预后不良相关。
Caplacizumab前世今生
Caplacizumab包含259个氨基酸，由AAA linker连接2个128个氨基酸的抗vWF的人源化的纳米抗体组成，并由酵母发酵表达，具体序列如下：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSYNPMGWFRQAPGKGRELVAAISR
TGGSTYYPDSVEGRFTISRDNAKRMVYLQMNSLRA
Caplacizumab结合到vWF的A1 domain，可以阻止血小板string的形成。Caplacizumab与vWF的结合，可以延长其半衰期。其半衰期为10-30h，与报道的vWF相当（部分药物结合vWF，过量药物随肾小球滤出快速清除），这也从一个侧面证明了其作用机制。
FDA审批的依据
本次FDA审批是基于一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的3期临床试验，该试验共纳入145例患者，随机分为Caplacizumab-yhdp组（72例）和安慰剂组（73例）。两组患者均接受血浆置换和免疫抑制治疗。两组患者分别在第一次血浆置换前接受静脉注射11mg的Caplacizumab-yhdp及安慰剂，在每日血浆置换后和血浆置换结束后的30天内接受皮下注射同等剂量的药物。初始疗程结束时，如果ADAMTS13活性水平仍处于抑制状态，可延长治疗7天，最长不超过28天。
结果显示：Caplacizumab-yhdp组较安慰剂组的中位血小板计数正常化时间更短[2.65天（95%CI 1.89-2.83） vs. 2.88天（95%CI 2.68-3.56），P=0.01），其血小板计数正常化率是安慰剂组患者的1.55倍（95%CI 1.09-2.19，P<0.001）。Caplacizumab-yhdp组患者TTP相关死亡病例数（0 vs. 3）和复发病例数（3 vs. 28）更少，其出现TTP相关死亡、TTP复发或血栓栓塞事件的复合终点事件以及在试验期间（药物治疗+停药后28天随访）TTP复发的患者比例分别比安慰剂组低74%（12% vs. 49%，P<0.001）和67%（12% vs. 38%，P<0.001）。该研究结果于2019年1月24日发表在N Engl J Med。
Caplacizumab-yhdp的推荐剂量
该药获FDA批准用于治疗获得性TTP的推荐剂量为11mg。注意首次给药的时间及途径与后续给药途径有差别。
首次给药
应在血浆置换前至少15分钟进行，静脉注射给药，血浆置换后改为皮下注射给药。
后续给药
血浆置换治疗期间：每日血浆置换后皮下注射给药。
血浆置换治疗结束后：每日皮下注射给药，持续30天。
注意事项
1. 如果初始治疗疗程结束时仍存在着诸如ADAMTS13处于抑制水平的情况，可延长治疗时间，延长时间最长不超过28天；
2. 如果使用该药治疗后发生复发超过2次，则停止用药；
3. 首次给药应在医疗卫生机构进行。
Caplacizumab-yhdp的常见不良反应
该药最常见的不良反应（≥15%）包括鼻衄、头疼、牙龈出血。
本次FDA批准Caplacizumab-yhdp上市，将其加入获得性TTP标准治疗方案中，缩短了血小板计数正常化时间，减少了血浆置换次数，同时降低获得性TTP的复发率和死亡率，为成人获得性血栓性血小板减少性紫癜患者提供了新的治疗选择。